第１７章　真菌，ACTINOMYCES，NOCARDIA感染症

　真菌感染症に対する有機的なアプローチがこの章で述べられ，続いて真菌各論に分割されている．主要な真菌感染症の疫学，宿主の状況，皮膚テスト，血清学的情報については表17.1に記載されており，読者が目の前の患者の診断を絞り込む際に手助けとするべきである．全身的な抗真菌化学療法を開始するべきかどうかを決定することは困難な場合があり，毒性の有する可能性のある抗真菌剤の適応かどうか，また投与方法などについては感染症専門医の助言を仰ぐべきである．アクチノマイセスとノカルジアもはや真菌には分類されなくなっている．これらは本章の最後で触れる．

カンジダ症
　カンジダ種は体表面の皮膚粘膜に常在しており，表在性皮膚疾患や膣炎を起こすことが多い．状況によっては，即ち宿主の防御力に変化が生じた場合には侵襲性疾患を来す場合がある．カンジダ感染症の発生率は，抗生物質，免疫抑制剤処方，重症患者の増加，HIV感染症の増加に伴い著しく増加している．
��. 成長及び特徴
　ヒトに対しては多くのカンジダ種が感染症を生じる．これにはC. tropicalis，C. krusei，C. parapsilosis，C. glabrataが含まれるが，臨床的な感染症として最も頻度が高いものはC. albicansである．カンジダ種は酵母様真菌であり，血液寒天培地やSabourau培地で24時間から48時間で培養される．C. albicansが疑わしく確定するためには， positive germ testを用いて２，３時間で可能である(酵母コロニーを血清中でインキュベーションし特徴的な形態変化の有無をみる)．種同定にはさらに２〜８日を要する．
��. 疫学と宿主要因
　カンジダ種は世界中に分布する人類共生生物である．
A. colonization 常在：Candidaは女性性器，消化管，皮膚，尿道カテーテル留置者の尿から培養される．健常者よりも入院患者に置いて常在は多く，一般細菌の発育を抑制する抗生物質を使用することによりさらに増加する．
B. 宿主要因：カンジダ種感染に対して宿主の抵抗要因として，無傷の皮膚，好中球や単球などの貪食細胞，細胞性免疫システムは全て重要な要素である．宿主防御系が変化すると微生物の通常の共生状況が変化し引き続き組織へ侵入することになり疾患を生ずる．これらの変化は糖尿病やAIDSでは自然に生じる．またより高頻度に医原性要因により侵襲性カンジダ症に至る．広域抗生物質や副腎ステロイド使用，器具や化学療法剤使用による粘膜障害，血管内カテーテルや圧測定器具に依る皮膚統合性の破綻によって侵襲性疾患のリスクが増加する．
�｡. 臨床像
A. 皮膚感染症
　カンジダは温かく湿った部分の皮膚，即ち腋窩，鼠径，臀部間，の感染症を来すのが普通である．会陰部，大腿，陰嚢，陰茎(亀頭炎)の病変を伴い会陰感染を呈することが一般的である．乳児のdiaper rashおむつかぶれはカンジダによるものであり，angler cheilitis口角炎も同様である．これらは紅斑様丘疹や斑を特徴とし，融合性の場合もあり強い掻痒感を伴う．免疫抑制剤使用下に於いて顕著である．感染部位を掻爬し10%-20% KOHでwet-mountし検査することで診断がつく．カンジダはまた，爪感染を来たし，爪周囲炎や爪甲真菌症の形をとる．手をよく水に浸ける者や非開放性グローブを扱う者は感染しやすい．糖尿病患者は一般人口よりも爪周囲炎に罹患しやすい．通常はnystatinやmiconazoleなどの局所剤による治療が健常者の皮膚粘膜病変には有効である．日和見患者の爪甲真菌症やより広範な粘膜病変では経口azole，例えばFLCZ，ITCZ，が必要である．ITCZ 200mg１日２回を１週間，これを毎月，３から４ヶ月間使用する．
B. 粘膜病変
1. 口腔カンジダ症
　鷲口瘡は時に健常人の新生児や歯科装具装着者でも生じるが，最近抗生物質を使用した者や吸入または経口ステロイド使用者，または免疫抑制剤使用者や癌やAIDS患者で生ずることが一般的である．盛り上がった白色調プラークが舌や口腔粘膜上に現れる．口腔カンジダ症は萎縮調であったり口角炎に伴う場合もある．掻爬した検体を光学顕微鏡で調べることで診断に至り，酵母または類菌糸塊として認められる．
2. 食道カンジダ症
　食道炎は日和見患者，特に血液悪性疾患またはAIDS，に生じることが多い．嚥下困難や嚥下時の胸骨後部痛が一般的な症状である．口腔カンジダ症を伴うことも多いが常ではない．鷲口瘡があり典型的な症状があるハイリスク患者の場合は，多くの臨床医は食道カンジダ症に対してエンピリックに治療を始める．確定診断には内視鏡が必要である．
3. 食道以外の消化管病変
　癌患者でみつかる場合が多い．侵される臓器としては胃が多い．カンジダは特徴的な胃炎を呈し，潰瘍床に侵入し，小腸及び大腸の表層潰瘍を来す．このような状況の場合は腫性カンジダ症を来すことも多い．
4. 外陰部・膣カンジダ症
　第16章を参照
5. 治療
a. 口腔カンジダ症：nystatin経口液 5mLを１日４回またはclotrimazoleトローチ１日４回，７から１０日間．経口azoleも効果的であり，FLCZ 100mg/日７から１４日間が局所剤より効果的であるといういくつかの研究がある．口腔咽頭カンジダ症でFLCZに反応しない場合はITCZ液 200mg/日で治療する．
b. 食道炎：全身的治療が必要である．FLCZ 100-200mg/日が非常に効果的であり，合理的な第１選択である．FLCZに難治性の食道病変はITCZ液 200mg/日またはAMPH-B ivで治療する．
　口腔および/または食道カンジダ症の再燃例は日和見宿主，特にHIV感染症患者で一般的である．FLCZによる長期抑制治療が効果的だが，残念なことに耐性が増加しつつある．そのため，重症の再燃を繰り返す例にのみ長期予防治療は推奨されている．
C. 慢性皮膚粘膜カンジダ症
　この疾患グループは皮膚，爪，粘膜面の持続性・再燃性カンジダ感染症としてタイプづけられる．慢性皮膚粘膜カンジダ症は小児や成人にも生じ，後半な粘膜障害を伴う．播種性カンジダ症は少ないが，他の細菌感染や皮膚生菌感染を伴うこともある．Addison病や甲状腺機能低下症，副甲状腺機能低下症などの内分泌異常を伴う場合もある．慢性皮膚粘膜カンジダ症患者では様々な免疫障害が報告されているが，多くはTリンパ球機能異常であり，遅発性過敏反応に対する免疫寛容として現れる．治療は個別に行う．経口azoleが選択薬となるが，年余に及ぶ長期抑制療法は安全性と有効性が証明されている．
D. 播種性カンジダ症
　かつては稀な疾患だったが，感染を受けやすい宿主が増加してきたため院内感染症として重要なものとなった．米国においてはカンジダは入院患者のBSIの原因としては４番目の原因となった．病変は無症候性の者からカンジダ血症を呈するような重症患者では多臓器に及ぶ者もいる．多くはC. albicansであるが，播種性カンジダ症では非albicans種も一般的になりつつある．
1. リスク・ファクター
　播種性カンジダ症ではいくつかのリスク・ファクターが知られている：最近の消化器手術，好中球減少，広域抗生剤使用，静脈内カテーテル留置，末梢栄養，癌化学療法，移植後の免疫抑制療法，カンジダ種の常在．加えて，最近の知見では病院内環境が感染源になる可能性が示唆されている．患者個々では複数のリスク・ファクターが同時に存在することもしばしばである．
2. 臨床像
　播種は，病態が不明瞭な発熱や，悪寒戦慄・弛張熱・低血圧・臥床を伴う敗血症症候群として発症することもある．通常多臓器が侵され，びまん性の微小膿瘍が形成される．膿，肺，肝臓，脾臓への播種は宿主防御機構の破綻が甚大であるかその一歩手前であることを表している．このような状況ではどんな臓器への拡散も起こりうるが，眼と皮膚への感染は殊に重要である．それらは診断上の重要な鍵となるからである．
a. macronodular skin lesion：塞栓fociを表しているが一部の患者でのみみられる。直径が0.5cmから1cmでピンクまたは赤色で単発または多発し全身性に分布する．パンチ生検の組織像および培養で真菌が認められる．カンジダはecthyma gangrenosumやpurpura fulminans類似の病変を来すこともある．
b. 眼内炎：播種性カンジダ症患者の20-50%にみられ，多臓器病変と密接な相関がある．眼内炎はblurry vision，scotomas，眼痛を来すが，無症候性に広範な病変を来す場合もある．眼内炎は適切な状況下であれば臨床的に診断が得られるが，時に繰り返し眼底検査が必要である．網脈絡膜内に白色の綿花様白班で周囲に浸出物を伴い糸状の境界を有し，硝子体へ拡大する．播種性カンジダ症のリスクを有する患者を評価する際には良質な眼科検査が重要である．
3. 診断上の問題
　播種性カンジダ症の確定診断は，組織を侵している微生物を組織学的に証明するか血液など通常は無菌状態の部位からカンジダ種を検出するかによって得られる．血液培養が陽性となることが一般的な方法だが，残念ながら多くの場合陰性であり，生前診断率はわずか10-40%に過ぎない．ハイリスク患者において典型的な症状や兆候がある場合にはそれを根拠にして疑診し，抗真菌剤を開始する根拠とする．基礎疾患が重篤な場合，時間が重要であるからである．ハイリスク患者においては最も需要な診断テクニックは，徹底的な毎日の理学所見を通じてである．
a. 血清学的検査：カンジダ抗体やarabinotolやenolaseなどの抗原検出法を利用しての診断は世界中で利用できる．現行の血清検査は侵襲性カンジダ症の診断には感度が低く，また常在菌と侵襲性感染症を信頼性を持って鑑別できない．Edwardsが述べているように，播種性カンジダ症の疑いがある患者で抗真菌剤を始めるべきかどうかの判断は血清学的検査のみに依ってはならず，ハイリスク患者の包括的な評価の中で行うべきである．本節で記しているように，血清学的検査は制約があり，臨床現場ではあまり使われてはいない．
b. 播種を来す前に常在化してることが多い：播種性疾患患者では尿，痰，便培養で陽性となる．これらの検体でカンジダ種が分離されれば的中率がある程度あがるが，確定診断には至らない．C. albicansが常在化している患者の一部分のみがこれによる侵襲性疾患に進展する．日和見患者でC. tropicalisが検出されれば，播種性疾患の診断価値がある．
c. PCR：真菌の共通プライマー，multicopy gene target，種特異的なプローベを用ている．カンジダ症を含む侵襲性真菌症の早期診断用に開発中である．前向き臨床試験で，これらの感度，特異度，(陽性)的中率と臨床的なアウトカムとの総監について確立される必要がある．
4. 治療
　全身性カンジダ感染症は抗真菌剤の全身投与で治療されなければならない．侵襲性カンジダ感染症の治療で最も効果的な現行の全身性抗真菌剤治療はAMPHとFLCZである．治療の選択法は患者の状況や感染を起こしているカンジダ種についての知識(情報)に依存している．
a. AMPH-B(0.5-0.7mg/kg/日)：多種カンジダ種に対して広範な活性を有し伝統的には腫性疾患患者の治療薬剤として選択されてきたが，近年の比較試験ではFLCZが同等の有効性と低い毒性が示されている．現在，多くの専門家が初期治療をFLCZ 400mg-800mg/日で行うことを推奨している．低血圧，急速な状態悪化，多臓器不全など臨床的に不安定な患者の場合には初期治療として大量AMPH-B（0.7-1.5mg/kg/日)が推奨されている．
　C. albicans，C. parapsilosis，C. tropicalisによる播種性感染症はFLCZまたはAMPH-Bの通常量で治療されても良い．これらはazoleにもAMPH-Bにも感受性がある．C. krusei株はFLCZに耐性であり，AMPH-Bで治療されるべきである．C. glabrata感染症の治療については多くの専門家がAMPH-Bによる治療を推奨しているが，一方で大量FLCZ(800mg/日)も提唱されている．C. lusitaniae株の多くはAMPH-Bに耐性であり，この株の場合にはFLCZ 400-800mg/日が推奨される．感染症医へのコンサルトが推奨される．
b. Lipid-based AMPH-B：AMPH-B deoxycholateに堪えられない場合や難治性の場合，またはAMPH-Bで腎毒性のリスクにある場合に用いられる．脂質製剤が３製剤利用可能である（AMPH-B lipid complex(ABLC)，AMPH-B colloidal dispersion(ABCD)，liposomal AMPH-B(L-AMB)）．3-5mg/kg/日が推奨量である．詳細は第２節へ．
c. Flucytisine：AMPH-BまたはFLCZと併用しカンジダ種に対する相乗効果で，患者によっては用いられる．併用療法の対象は心内膜炎，髄膜炎，眼内炎の患者である．AMPHまたはFLCZによる治療後にも血液培養が陽性である場合には，本療法の対象となる．骨髄抑制が副作用として知られている．推奨量は25mg/kg６時間毎であるが，腎不全がある場合には調節が必要である．
d. 侵襲性カンジダ症治療についての新規薬剤オプションは緒についたばかり：
(1)caspofungin：echinocandinでは最初に上市された．この新世代抗真菌剤は真菌細胞壁合成を阻害し，caspofunginの場合，カンジダ種に対しては殺菌的に作用する．初期の臨床試験の結果か期待が持てるものだった．本章後半の第�｣節で述べる．
(2)voriconazole：新しい，triazoleで，最近認可された．カンジダ種に対してin vitroでは優れた活性を有し，動物実験では有効性が証明された．好中球減少および非減少下での侵襲性カンジダ症に対するvoriconazoleの有効性をみるための大規模臨床試験が現在行われている．詳しくは第�｢節Eに述べられている．
e. 血管内カテーテルの存在は播種性カンジダ症のリスクであり，カンジダ血症が判明したら可及的速やかに静脈ラインは交換（刺し換える）するべきであるというデータもある．
f. 推奨される治療期間は血液培養が最後の陽性と播種性感染症の臨床症状が改善してから２週間である．
(1)カテーテル関連カンジダ血症が判明した．
　カンジダ血症は，播種性疾患の兆候が殆どないか欠如している留置カテーテル患者に於いて頻繁にみられる．抗真菌療法を受けなかった播種性カンジダ症の患者の後期合併症として，特に健常宿主ではなく日和見状態にある場合，いくつかの報告がある．このような場合，多くの専門家はカテーテルを除去し一定期間の抗真菌剤療法を推奨している．治療の原則は播種性カンジダ症のところで概略が述べられている．
E. 播種性カンジダ症が疑われた場合，以下の二つのシチュエーションではエンピリック治療を考慮する．即ち，
1. 好中球減少患者，(抗癌剤)化学療法後，抗生剤治療後にも熱が持続する場合．このような患者へのアプローチについては，第１節Hでも述べる．
2. ICUにいる重症患者．明白な感染フォーカスに乏しく播種性カンジダ症のリスク(広域抗生剤，高カロリー輸液患者，手術，カンジダ定着が多発している)を有する発熱患者では，FLCZまたはAMPH-Bによるエンピリック抗真菌剤治療を考える．
F. 特異的深部臓器感染
1. 肝脾カンジダ症は急性白血病や遷延性好中球減少症が回復した後にみられる．このような状況では，顕微鏡的または肉眼的な膿瘍が肝臓，脾臓，腎臓，肺に拡散することで特徴づけられる．
a. 病像：持続する熱，腹痛，肝脾腫，AL-P高値，白血球増多
b. 診断：CT，MRI，エコーで肝臓および脾臓(時に腎臓)に多発する欠損像および/または膿瘍が見つかる．CTは最も特異的なツールである．病変は低吸収域で，輪状の増強効果がある．確定診断には，生検，培養，組織学的検査若しくは可能であれば起炎菌を検索するために複数の膿瘍吸引が必要となる．
c. 治療：長期抗真菌剤投与が必要．多くの専門家が，FLCZ 400-800mg/日を数ヶ月間投与することを推奨している．AMPH-Bで短期治療しその後にFLCZを長期投与するという意見もある．治療は，全病巣が消失するまで継続するべきである．専門家に相談する．
2. カンジダ心内膜炎も，長期に血管内カテーテルが留置されている患者や最近心臓手術を受けた患者では重要な役割を持つ．多くの場合はC. albicansであり，麻薬常習者では三尖弁に好発する．
a. 病像：大きい弁にゆう贅を生じやすい以外は，細菌性心内膜炎に類似する．患者の多くは中等度サイズの動脈(脳，四肢，肺，腸間膜)の閉塞に伴う顕在性の塞栓イベントに陥る．心筋へも侵入する可能性がありこの場合は不可逆的である．
b. 診断：致命度および死亡を防ぐためには早期診断が重要だが，血液培養で陽性となるのは50%程度でしかない(人工弁でも75%)．発熱，白血球増多は無い場合もある．診断を疑う重要な鍵は眼内炎，腫瘍な塞栓イベント，エコーでの巨大なゆう贅が認められることである．皮膚病変の生検も役に立つことがある．
c. 治療：早期に外科治療を行うこととAMPH-B(0.5-0.8mg/kg/日)である．再燃することが多いため長期間経静脈投与し注意深くフォローアップする必要がある．
d. 予後：不良．特に保存的治療のみの場合は不良．症例が増加し，早期診断・早期外科治療の症例が増加したこともあり，治療成功例も報告がある．AMPH-Bと外科治療で50%の患者は助かるかもしれない．
3. 性器・尿路感染
　入院中の患者，特にICUではカンジダ尿は一般的である．リスク・ファクターには糖尿病，広域抗生剤，尿路カテーテル留置，免疫抑制療法がある．一般的にはC. albicansである．
a. 定着vs感染：膿尿が無ければ侵襲性感染症の可能性は低いが，尿へのカンジダ定着と侵襲性感染症を鑑別するクライテリアは確立していない．尿定着の場合は無症候性で通常は尿路カテーテル留置を伴い，抗真菌剤治療を必要としない．好中球減少や免疫抑制下などのリスク・ファクター下では侵襲性感染症が起こりやすいが，この場合は抗真菌剤治療が必要である．
b. 病像：下部尿路感染(膀胱炎)では無症候性だが，排尿困難，血尿，頻尿を呈する場合がある．上部尿路感染では細菌性腎盂腎炎に特有の症状と兆候を呈する．即ち，発熱，白血球増多，CVA tendernessである．尿検査で顆粒円柱と菌糸がみられれば腎実質病変を表す．腎への感染は血行性散布が主因だが，尿路閉塞により上行性に感染を起こすこともある．
c. 治療：無症候性カンジダ尿では一般には抗真菌剤は必要ではない．無症候性カンジダ尿患者の多くは侵襲性感染症は来さず，抗真菌剤で治療しても長期的にはカンジダ種の除菌には至らない．最近の研究では患者の41%でカテーテル除去だけでカンジダ尿が解消し，可能ならこの方法が望ましい．
　症候性の患者で侵襲性疾患のリスクがある場合-腎移植を受けた者，好中球減少，非尿生殖器処置を受ける予定のある者-は抗真菌療法を受けるべきである．FLCZ 200mg/日が推奨される．AMPH-Bは代替だが，ivまたは50-200μg/mLで膀胱洗浄を３から５日間．可能ならカテーテルや他の器具を除去するべきである．日和見患者で抗真菌剤投与にも関わらずカンジダ尿が遷延する場合，腎膿瘍やfungus ballを否定するためにCTまたはエコーを実施するべきである．
4. 中枢神経系感染
　重症成人患者や重症新生児の播種性感染症の合併症である．免疫抑制，外傷，脳神経外科手術，最近ではAIDSで起こる．診断はCSFからカンジダ種を分離することでなされる．AMPH-Bおよびflucytosineでの治療が推奨される．可能ならばシャントは除去する．CNS感染症に於けるFLCZの意義は不明である．感染症医へのコンサルトする．
5. 肺感染
　血行性播種性感染症の二次感染であり，発熱と咳を来す．入院患者の痰で培養されることが多いが，多くは定着である．診断確定には生検で組織への侵入を証明する．原発性肺カンジダ症は，日和見患者以外は稀で，日和見患者でも多くはない．
6. 腹膜炎
　カンジダ種に依る腹膜炎は一般的には腹膜透析または消化管手術の合併症である．維持透析を受けている患者では播種はあまりないが，消化管手術の場合には起こりうる．カンジダ腹膜炎の患者は全て，AMPH-BまたはFLCZで治療される必要があり，維持透析の患者では透析カテーテルを除去するべきである．
7. 筋骨格感染
　播種性感染症の一部．関節炎は細菌性の場合と同様に急性である場合も慢性の経過をとる場合もある．骨病変では成人では椎体を小児では長管骨が侵される．診断には感染巣の吸引が必要である．骨髄炎の治療では局所の掻爬と全身的抗真菌剤投与が必要である．AMPH-B，FLCZ双方とも良好な成績であり，専門家によっては初めの2-3週間はAMPH-Bで治療しその後FLCZで長期治療，とする者もいる．関節炎の場合，関節ドレナージと全身的抗真菌剤投与を長期投与する．
8. 眼感染
　血行性播種性感染症についてはD節2.bで述べた．外傷や外科手技に伴う二次的感染が外因性に生じる．FLCZまたはAMPH-Bによる全身治療を，flucytosineを併用または併用せずに投与する．vitrectomyの意義は不明である．眼科医へのコンサルトを推奨する．
9. 感染性血栓性静脈炎
　静脈カテーテルに関連した末梢血管や大血管の感染性血栓性静脈炎が起こりうる．発熱，敗血症の兆候，遷延性カンジダ血症，がカンジダ種に依る末梢性血栓性静脈炎の特徴である．末梢静脈に化膿巣が認められた場合，静脈切開の上，抗真菌剤を開始するべきである．大血管の感染性血栓性静脈炎はAMPH-Bが奏功する．

HISTOPLASMOSIS
　Histoplasma capsulatumはdimorphorous(酵母型と菌糸型)な真菌で，米国では最も一般的な全身性真菌感染症であるヒストプラズマ症を引き起こす．感染性のあるH. capsulatum胞子を吸入することで，無症候性感染を起こす．健常者でも有症候性の呼吸器感染を起こすこともあるし，時に慢性進行性呼吸器感染症や播種性感染症を呈する．H. capsulatumは，日和見宿主，殊にHIV感染者では日和見感染症を生ずる重要な起炎菌である．

��. 生育と特徴
　H. capsulatumは通常の真菌培地で発育するが，brain-heart infusionのようなenriched agar上では発育が加速する．菌糸期では室温では10-21日が必要で，特徴的な筒状の胞子を有することで同定に至る．37℃での酵母期への転換にはさらに7-14日を要する．生検検体も染色および培養に供される．Gomori-メテナミン銀染色およびPAS染色では小さな細胞内酵母の像を呈する．喀痰や血液からもWright染色で同定できる．
��. 分布
A. 流行域
　ヒストプラズマ症は世界中で生じるが，米国中央部，特にオハイオとミシシッピ渓谷が流行地域である．テネシーとケンタッキーでは成人層の90%以上がH. capsulatumの感染を受けており，これは皮膚反応が陽性であることで判明する．より当方のメリーランドやバージニアでは，被験者すると85%が暴露を受けていることが分かる．
B. 感染源
　H. capsulatumは本来土壌に生息する．この微生物は，鳥類(例；ムクドリ，ニワトリ，黒鳥)やコウモリの排泄物で汚染された土壌でよく発育する．鶏舎・黒鳥止まり木清掃従事者や洞窟探検者は重暴露のリスク下にあり，アウトブレイクの元凶となる．都市住居でもみられることがあり，H. capsulatum胞子の巣窟は野外，講演，古い建物にも存在しうるため，巣窟が建設や取り壊しなどで拡散すれば呼吸器ヒストプラズマ症のアウトブレイクが生ずる結果となる．
�｡. 病因
A. 起炎菌
　飛沫核の胞子を吸入することで感染が生ずる(成立する)．胞子は肺胞に沈着し，酵母型に変換しマクロファージに貪食される．感染したマクロファージがリンパ管を通じて局所リンパ節に拡散し，網内系，肝臓，脾臓や骨髄に血行性に拡散する．
B. 健常宿主では，最初の暴露から1-21日で細胞性免疫が発達する．Tリンパ球がサイトカインを産生しマクロファージを活性化し細胞内酵母を消化する．同時に感染巣で乾酪性または非乾酪性肉芽腫が形成される．この反応が感染をコントロールしている．経過とともに肉芽腫は石灰化し，レントゲンでは特徴的なGohn複合体および脾臓石灰化がみられる．
C. 患者によっては有効な細胞性免疫が発達しない場合がある．感染(定着状態)はこれに含まれない．播種性ヒストプラズマ症が生じる．播種性ヒストプラズマ症の主要なリスクは高齢者，極小児，白血病やリンパ腫などの免疫抑制患者，被移植者，ステロイド治療中の者である．AIDS患者は播種性ヒストプラズマ症に進展する際の最大のリスクである．
�｢. 臨床像，診断，治療
A. 急性肺ヒストプラズマ症
1. 臨床像
a. 健常宿主：健常人では少量の吸入暴露は潜在感染となり無症状である．稀に有症候性となる場合があるが，これは小児か乳児の場合である．また，稀に呼吸器感染症が播種性感染症に至る場合がある．
b. 胞子の大量吸入暴露後の感染症で有症候性の疾患を生ずることがあり，これを急性肺ヒストプラズマ症と称される．
(1)先行暴露歴がなく急性期症状を呈し，10から18日間の潜伏期間の後で感冒様症状(悪寒，発熱，倦怠感，頭痛，筋肉痛，乾性咳嗽，胸痛)で発症する．結節性紅斑，多形性紅斑，移動する関節痛の場合もある．CXRでは通常量促成で，斑状で肺門縦隔リンパ節腫脹を伴う結節性浸潤影である．胸水はあまりみられない．多くの患者では２，３週間で症状は緩解する．
(2)以前に暴露された者の場合はやや違ったパターンとなる．症状は似ているが程度は軽く先夫期間は短い(3-7日)．CXRでは結節は微細でありリンパ節腫脹，胸膜病変，後の石灰化は伴わない．
2. 診断
a. 潜在性感染症は，皮膚テスト陽転や特徴的な石灰化を呈するCXR所見によってretospectiveに診断される．
b. 急性症候性肺ヒストプラズマ症は培養および痰の検査によって診断されるが10%未満である．役に立つ追加検査は以下の通りである．
(1)CXRは，先述の通り．疑わしい所見がある場合がある．
(2)皮膚テストは急性疾患を診断する際には有用ではない．流行地域の居住者の多くは既感染のため陽性を示すからである．
(3)補体結合反応により酵母型もしくは菌糸型抗原に対する抗体を検出する．一方若しくは両方を計測すると，急性感染症では抗体価は1:8以上で，70%以上で1:32を示す．流行地域では健常者での偽陽性は1:8から1:16であり，この範囲であれば疑わしい．
(4)抗原検査：H. capsulatumのポリサッカライド抗原は，急性肺ヒストプラズマ症の患者の約20%で尿中または血清中に検出される．
3. 治療
　健常宿主では良性の自然軽快する疾患であり治療を必要としない．症状が２から４週間継続する患者ではITCZ 200mg/日を６週から12週間が望ましい．AMPH-B 0.5-0.7mg/kg/日を初期に使用すべきなのは呼吸不全の場合か要人工呼吸療法の場合である．感染症医へのコンサルテーションが推奨される．
B. 進行性播種性ヒストプラズマ症
　一般的ではないが，急性感染症の約2000-5000症例の１回の割で起こり，概して日和見宿主(AIDS，被移植者など)に生じる．時に健常成人での報告がある．急性暴露若しくは酵母への暴露の直後に播種性疾患が生じることがあり，またその患者が流行地を作り出しさらに日和見状態を作り出す．播種性疾患で明らかな先行要因がない患者の場合，HIV感染を除外する必要がある．
1. 臨床像は，通常乳児またはAIDS患者で生じるが，非常に重篤なものから数ヶ月から数年に及ぶ長期に経過するものまで多彩である．
a. 全身症状：発熱，悪寒，倦怠感，食欲不振，体重減少が一般的．急性に吸入的な暴露の後，３ヶ月以上症状が続く場合には全身病変があることを示唆している．
b. 肝脾腫や肝臓検査異常が一般的で乳児では顕著である．
c. 粘膜潰瘍は患者の35-40%に生じ，消化管特に回腸に生じる．食欲不振，吐き気，腹痛，下痢，肉眼的出血や穿孔を来す．口腔咽頭，鼻腔，口唇，歯肉，喉頭潰瘍は診断のための生検部位として重要である．
d. 副腎はしばしば侵され，副腎不全は早期に生じ，または初期感染の数年後にも生じうる．臨床的に重要な副腎不全の頻度は不明である．
e. CXRは正常のこともあり，間質影や結節性浸潤影を呈することもある．
f. 貧血と白血球減少は一般的で，特に重症患者でみられる．
g. 一般的ではない病像として，髄膜炎，皮膚病変(丘疹，結節，潰瘍)，心内膜炎，骨融解病変がある．
h. AIDS患者や播種性ヒストプラズマ症では高頻度に重症となりショック，ARDS，DIC，CNS病変を呈することがある．
2. 診断
a. 補体結合反応は50-70%の患者で陽性となるが解釈には注意を要する．先述の通りである．
b. 抗原検査．H. capsulatumポリサッカライド抗原は播種性疾患患者の，血清で50%以上，尿中で90%以上で検出される．治療によって消失し再燃によって再び陽性となることから，治療への反応をフォローする際には繰り返し測定すると有用である．
c. 骨髄培養は播種性疾患患者の75%以上で陽性となる．血液培養は40-70%で陽性となる．血液培養のlysis-centrifugation techniqueにより感度が高まる．特にAIDS患者では有用である．患者の半数以上で痰培養や尿培養でも検出される．
d. 特殊染色：骨髄穿刺液や痰のメテナミン銀染色により24時間から48時間以内に診断を得られる．重症患者では末梢血のWright染色では白血球中にHsitoplasmaが認められることがある．口腔病変，肝病変，リンパ節病変がある場合には同部の生検により検体を採取する場合がある．
3. 治療
　進行性播種性ヒストプラズマ症では全例で抗真菌剤が適応である．
a. HIV陰性の日和見宿主で，症状があり入院が必要な程重症な場合には，AMPH-B 0.7mg/kg/日が推奨される．総量で30-35mg/kgが成人の場合の投与量である．症状が緩解した場合にはAMPHを中止し６ヶ月間ITCZ 200mg-400mg/日を継続した後，治療終了となる．軽症で入院を要しない場合，ITCZ単独療法が使用される場合もある．
b. AIDS患者でCNS病変を有する場合や急速に重篤な状態になる場合，AMPH-Bによる治療開始が必要である．症状が改善した後，ITCZ 200mgを８から12週間継続し治療を終える．AIDS患者で軽症から中等症の場合，ITCZ 300mgを1日2回３日間投与し，その後200mgを1日2回８から12週間，初期投与する．再燃予防のため，AIDS患者は寛解後ITCZ 200-400mgを維持療法として投与されるべきである．AIDS患者でCD4 100/mm^３の患者がヒストプラズマの高頻度地域に居住している場合，予防としてITCZ 200mg/日が考慮されてしかるべきである．
d. HIV陰性の健常者の場合，ITCZ 200mg/日を６ヶ月間が認容性が良好で効果的でもある．ITCZに堪えられない場合，FLCZ 400mg-800mg/日またはketoconazole 200-400mg/日でもよい．重症患者またはCNS病変がある患者の場合，AMPH-Bで治療されるべきである．感染症医に相談すべきである．
4. 予後
　治療しない場合，死亡率は90%以上である．HIV陰性の場合，AMPH-Bによる治療で死亡率は7-15%に低下する．AIDS患者での死亡率は発症時の重症度に依る．再燃は１年以内に起こることが殆どである．
C. 慢性肺ヒストプラズマ症
　既存の慢性肺疾患がある場合に起こる．遷延性の浸潤影(肺臓炎)として発現する．およそ10-20%の症例では慢性空洞性疾患に進展する．
1. (初期の)非空洞性肺臓炎
a. 病像：倦怠感，熱，咳，胸膜痛は一般的な症状であるが，無症候性のものもいる．CXRは間質性浸潤影を示し，典型的な場合には肺尖背部に認められる．浸潤影は２，３ヶ月で消失し，梗塞様壊死領域が増大し，やがて収縮し容積減少に至る．
b. 診断：痰培養は1/3の患者で陽性となる．
c. 治療：肺臓炎の早期のエピソードは通常は自然治癒し良性の経過をとるが，肺組織の著明な破壊を遺すため呼吸不全を来しやすくなる．患者によっては，巨大なエア・スペースやブラが感染を伴い，このことで慢性空洞に至る．臨床的に進行している場合や浸潤影が悪化している場合には，空洞性ヒストプラズマ症のところで記述したような初期治療を行うべきである．
2. 空洞性病変
a. 臨床像：咳，痰が著明であり通常体重減少，熱，易疲労性を伴う．喀血も一般的である．肺基礎疾患があると病像が悪化しやすい．CXRでは空洞があり，肺尖部に多く，肺炎領域に隣接する．炎症が鎮火した場合，空洞壁は薄くなるが，活動性感染があれば厚壁空洞である．壁が2mm以上ある場合，感染の持続の可能性がある．
b. 診断
(1)培養やWright染色に依る細菌学的確定診断は35-60%で得られるが，培養陽性が必ずしも活動性感染状態や再燃を意味する訳ではない．
(2)CXRのほうが微生物学的データより疾患活動性を反映する指標となる．
(3)補体結合反応は75%の患者で陽性となるが，解釈には注意を要する．
c. 治療：多くの症例，特に壁厚が2mm未満の薄壁空洞の場合は，自然に消退する．そのような症例では初期は経過観察する．無治療の場合，35-40%の薄壁空洞は残存し増大し進行性呼吸不全に進展する．空洞が増大し臨床的に改善しない場合には抗真菌剤の適応である．経口でITCZ 200-400mg/日またはKTCZ 400mg/日を６ヶ月間以上治療する．これにより65%-80%の反応率があり，APMH-Bの成績より良好である．外科治療の適応についてははっきりしたものはなく，肺基礎疾患があるために外科治療の対象にならないこともしばしばである．IDへのコンサルテーションを薦める．
D. 一般的ではない病像
1. ヒストプラズマ腫は原発性肺感染症の治癒期に生ずる場合がある．これらの無症候性の病変は中心部が石灰化した孤立性肺結節(直径1-4cm)としてみられる場合がある．抗真菌剤の適応はない．
2. 縦隔(リンパ節)線維化は，縦隔・肺門周囲に非常に厚い(>1mm)線維性被膜を伴い，隣接する既存構造に浸潤または圧迫しものをさす言葉である．この病変は寛恕だが容赦なく進行し，これまでいかなる治療的アプローチも有効ではなかった．
3. 縦隔肉芽腫は巨大な乾酪性リンパ節で融合し初感染の後被包化される．時に隣接臓器を圧迫し有症候性のことがある．治療はAMPH-B 0.7-1.0mg/kg/日またはITCZ 200-400mg/日が有用である．

クリプトコッカス症
　Cryptococcus neoformansは腐敗性真菌で，日和見状態と同様に健常者にも疾患を来す．髄膜炎，肺感染症がもっとも一般的なものであり，C. neoformansはAIDS患者の髄膜脳炎の主要な原因である．
��. 生育と同定
　臨床検体からの分離株は被包化された酵母で，しばしば墨汁染色やWright染色で同定可能である．臨床検体を視覚化することで早期の診断推定に役立つ．標準的な培養技術が用いられ，単離に使用される培地にはcycloheximideを含有していてはいけない．この物質が発育を阻害するからである．発育には3-7日間かかり，同定には3-4日かかる．時に遅い場合があり，培養陰性と看做して破棄するまでに4-6週間培養しないと行けない場合がある．
��. 病因と宿主要因
　C. neoformansはどこにでもいる真菌で世界中のトリ糞，特にハト糞飛沫中にある．土壌，ある種の果物，汚染されたミルクや食産物中にもみとめられる．その微生物の吸入により発病に至る．患者の多くは明らかな免疫障害を有さない．日和見状態にある患者，殊に細胞性免疫障害がある者は重症な急速進行・播種性感染症に陥る傾向にある．重症に対しての最も重要なリスクにはAIDS，リンパ腫，被移植者，副腎ステロイド投与者がある．
�｡. 肺病変
　気道はC. neoformansの最初の侵入門戸であると推測されている．肺クリプトコッカス症は，通常一過性で無症候性なため診断される頻度は髄膜脳炎よりも頻度は低いがおそらく本真菌に依る最も一般的な形態である．
A. 臨床症状
　肺感染症は通常後遺症を遺さず，患者の多くは無症候性である．大量吸入によって定着するか宿主免疫が全身的または(慢性肺疾患等で)局所的に障害されているかであると，症候性の肺疾患が起こりやすくなる．臨床的に有意な疾患は，通常は亜急性の経過をとり鈍い胸痛，痰をほとんど伴わない咳，呼吸困難を伴う．長期に及ぶと微熱，体重減少も呈することがある．
B. 診断
　クリプトコッカス感染症の臨床像は非特異的であり，診断はいかに疑いを持つかに依る．日和見状態にある患者はリスク下にある．明確な炎症反応に乏しいため，感染の一般的な兆候，白血球増多やESR亢進，を欠くこともある．
1. 痰培養は侵襲性肺疾患でも10-30%で陽性となるのみである．気道への腐敗性の定着により痰培養陽性になることがあり，確定診断には開胸肺生検や経気管支肺生検により組織への浸潤を示すことが必要となる．メテナミン銀染色，PAS染色，Mayer-mucicarmine染色により酵母は容易にみつけることができる．
2. CXR所見は様々で，無症候性者の孤立結節影から症候性患者の局所性/葉性浸潤影まである．びまん性間質性肺炎からARDSまで呈しうる．しかし空洞や胸水は稀である．
3. 肺クリプトコッカス症が疑わしいかまたは証明された場合は全て脊髄液と血液を採取しそれぞれC. neoformans培養，クリプトコッカス抗原へ提出し，播種性疾患をrule otすべきである．
C. 治療
　肺クリプトコッカス症の患者全てが治療が必要という訳ではない．
1. 以下の条件に合致すれば健常宿主の場合は2-4ヶ月間の観察期間をとってよい．即ち，(a)肺外病変がない，(b)血液培養，髄液培養，尿培養が全て陰性，(c)髄液クリプトコッカス抗原が陰性で血清抗体が陰性または低いか安定しているか低下している，(d)肺病変が小さいか安定しているか終息傾向にある．
2. 抗真菌療法は以下の状況で開始する．即ち，(a)画像所見が悪化，(b)呼吸状態の悪化が明白，(c)播種が明白，(d)患者が日和見状態にある，である．免疫抑制状態にある患者は播種のハイリスクであるため抗真菌療法が必要である．軽症または中等症状の免疫正常患者の場合，FLCZ 200-400mg/日を3から12ヶ月間投与する．健常宿主で重症の場合かFLCZ治療で失敗した場合にはAMPH-B 0.5-0.7mg/kg/日が推奨される．肺病変のある日和見患者は，初期にAMPH-B 0.7-1.0mg/kg/日で2週間治療しその後FLCZ 400-800mg/日で8から10週間治療しさらにその後FLCZ 200mg/日で6から12ヶ月治療することが推奨されている．IDへのコンサルトが推奨される．
�｢. 播種性疾患
　肺から血流を介してのクリプトコッカス酵母の播種はどの臓器にも起こりうるが，CNSが多い．皮膚病変や骨髄病変も起こりうる．播種性疾患患者は全て抗真菌療法が必要である．
A. CNS
　C. neoformans感染症では髄膜脳炎をとることが最も多い．クリプトコッカスCNS感染症の患者の多くは日和見状態にある．第６章，第18章を参照．
1. 臨床像：クリプトコッカス髄膜炎の臨床像は非常に多彩である．短期間の急性期症状をとるが，免疫抑制が高度な状態にある場合(HIV患者)は特に顕著である．他の場合は診断がつくまで数週から時には数ヶ月間にわたって症状がはっきりしないことが多い．主要症状・兆候には頭痛，発熱，項部硬直(しばしば欠如)，脳神経麻痺，記憶判断力障害，嗜眠，obtundation，昏睡である．
2. 診断
a. CSF
(1)標準的な検査：症状のある患者の90%はCSF異常を示す．初圧高値，蛋白増加，糖低下，リンパ球優位の細胞数増多であるが，時に正常な場合がある．AIDS患者ではこれらの項目は正常かわずかな異常であることが一般的であり，さらに特異的検査により信頼を置くべきである．
(2)墨汁染色：非AIDS患者でCNS病変がある場合は約50%，AIDS患者の場合は70%以上が墨汁染色陽性となる．アーチファクトやリンパ球が間違われて，偽陽性もありうる．菌体はグラム染色でも認められることがある．
(3)確定診断：CSFの培養で菌が同定されることが必要である．大量のCSFを遠心したものの沈渣を使用すべきである．
b. クリプトコッカス・ポリサッカライド抗原
　ラテックス凝集反応で同定できる．クリプトコッカス髄膜炎が疑われる場合には，8:1以上を示す場合には殊に有用である．クリプトコッカス感染症に対しては適切に検査された場合には感度および特異度は90%以上である．稀に，リウマチ因子若しくは日和見感染を来すTrichosporon beigelii感染を併発していると偽陽性を来すことがある．血清中及び尿中で陽性になることがある．AIDSでクリプトコッカス髄膜炎が疑われる患者ではスクリーニング検査として有用である．
3. 治療
　クリプトコッカス髄膜脳炎は全身抗真菌化学療法の絶対的適応である．
a. AIDS患者のクリプトコッカス髄膜炎では，治療の初期目標は急性期疾患をコントロールすることであり，容易に継続が可能な後療法に繋げ，クリプトコッカスの感染状態を抑制することで，患者の機能を維持することである．AMPH-B 0.7mg/kg/日＋5-FC 25mg/kg q 6hrsによる積極的な導入療法を２から３週間行うことが多くの専門家によって推奨されている．APMHはFLCZよりも速やかにCSFを安定化させる．導入療法が成功したら，FLCZ 400mg/日による維持療法を８週間行い中止に持っていく．IDへのコンサルトが推奨される．
b. AIDS患者での維持療法は再燃を予防することが目的である．初期治療を終えた後にはFLCZ 200mg/日を受けるべきである．維持療法としては忍容性もよい．ITCZよりもFLCZのほうが好まれる．
c. HIV陰性で健常者の場合は，伝統的な治療であるAMPH-B 0.3mg/kg/日＋5FC 25-37.5mg/kg経口６時間毎，を４から６週間行うことで良好な成績となる．毒性があることと不便である点で，専門家達はAMPH-B 0.5-1.0mg/kg/日＋5FC 25mg/kg r 6hrsで2週間の導入治療を行ったのちFLCZ 400mg/日を８から10週間継続する方法を推奨している．CSFが正常化するまで腰椎穿刺を繰り返す．
d. HIV陰性の日和見患者(例；被移植者)では長期の治療が必要である．AMPH-B 0.7-1.0mg/kg/日で2週間，その後，FLCZ 400-800mg/日で８から10週間，さらにFLCZ 200mg/日を６から12週間，が推奨されている．
e. 頭蓋内圧亢進はクリプトコッカス髄膜炎では一般的であり，死亡率や致命率が増加する．治療オプションとしては腰椎穿刺を毎日繰り返すか腰椎ドレーンを留置するかVPシャントがある．IDへのコンサルトを推奨する．
f. 補足項目は第６章を参照
B. 中枢神経系以外の肺外病変
1. 皮膚
　播種性疾患患者の10-15%が皮膚病変を呈し，顔面と頭皮に出やすい．稀ではあるが皮膚原発クリプトコッカス症の報告があり，クリプトコッカスの皮膚病変がある場合には全て播種性疾患と看做すべきである．日和見患者で結節性紅斑，膿疱，warts with molluscum contagiosum-like appearance，皮下結節，潰瘍がある場合には，クリプトコッカス皮膚病変を疑うべきである．粘膜病変は一般的ではない．皮膚生検で真菌染色及び培養を行うと診断に至る．
2. 骨
　播種性疾患の5%で骨病変を呈する．長骨，頭蓋骨，椎骨が侵される．レントゲンでは円形の骨融解性であり硬化は伴わない．診断には生検および培養が必須である．
3. 播種性疾患の死後の検索では殆どの臓器への拡散が認められる(と報告されている)．ある臓器でクリプトコッカスが検出された場合には全身検索が欠かせない．HIV感染者は，特定の臓器への局在がなくても播種性クリプトコッカス感染症候群を呈する．発熱，悪寒，筋肉痛，嗜眠，血清クリプトコッカス抗原陽性を呈する．
4. 非CNS肺外クリプトコッカス症患者への治療的なアプローチはCNS病変の場合と類似する．長期治療が要求される．

COCCIDIOIDOMYCOSIS
Coccidioides immitisは感染性の高い真菌であり，米国では流行地域において頻繁に肺感染症を生ずる．本微生物に依る疾患の多くは良性で自然治癒の転帰をとるが，慢性の肺または皮膚疾患，髄膜炎，播種性疾患を呈することがある．
��. 発育・特徴
　ルーチンの培養法が用いられ，2-5日で疑診が得られる．培地での発育は速い．検査員への感染性が非常に高いため培地の取り扱いには十分に注する必要がある．人から人への感染は知られていない．C. immitis小球は痰，ドレナージ検体，感染組織から検出される．二重のrefractileで厚壁を有し，20-80mmである．典型的な場合，発育の諸段階で認められる．このspherulesを同定する数種類のキットがあり，potassium hydroxide，HE，メテナミン銀，PASも含まれる．
��. 病因
　coccidiodomycosisは米国の南西部，メキシコ，中南米が流行地域である．流行地域への旅行から帰った後や当該地域に居住していて感染した者が後年再燃する場合がある．感染はarthrosporeの飛沫感染によって生じるため，新しい掘削，新しい開墾地，埃の嵐に関連した乾燥した気候でアウトブレイクが生じる．
�｡. 臨床像
A. 急性肺coccidiodomycosis
　C. immitisの初感染を受けた患者の多くは肺内で自然治癒する．
1. 潜伏性または無症候性の場合が約60%．先行感染の有無は皮膚テストでのみ検出可能である．
2. 有症候性．40%は，7日から28日(平均 10-16日	)の潜伏期間の後，感冒様症状(flu-like illness)をとる．
a. 症状と症候：熱，倦怠感，乾性咳嗽，息切れ，寝汗，食欲不振，胸膜痛が一般的である．10-40%は発症後数日以内に，明確な全身性の紅斑性皮疹，時に蕁麻疹用の外観を伴い，悪化する．末梢血好酸球増多がみられることがある．感染者の25%未満で皮膚過敏症が，結節性紅斑や多型紅斑を伴い生じる．これらは関節痛や肺臓炎を伴い，所謂“valley fever”と呼ばれる古典的な病像に合致する．
b. CXR所見：急性coccidioidal pneumonitisの一般的な所見は，区域性肺炎で，50%でみられる．わずかな浸潤影がみられることもあり，これは30%程度．肺門リンパ節腫脹や胸水（時に大量）は約20%でみられる．さらに，孤立性または多発性結節，薄壁空洞，縦隔リンパ節腫脹もみられることがある．CXR異常は通常1-3週間で消失する．
3. 診断
a. 痰：初感染の場合，約40-70%は培養陽性となる．口腔咽頭に定着することは殆どないため，陽性の場合には実質的に肺coccidiodomycosisの診断に至る．
b. 皮膚テスト：急性期感染と既感染の再燃を鑑別できないうえ，播種性疾患ではしばしば陰性となる．疫学的な評価でのみ有用である．
c. しばしば血清学的に診断される．血清沈降抗体，免疫拡散法，ラテックス凝集反応はIgM抗体であり，発症後３週以内で75%が陽性となる．４週を過ぎると沈降抗体は検出できなくなる．補体結合法はIgG抗体を検出する．これは出現するのは遅いがIgMより長期に陽性となる．発症後３ヶ月までで補体結合反応は50%の患者で陽性だが，抗体価は1:32未満のことが多い．症状のある急性肺疾患の患者では90%以上で沈降抗体か補体結合反応が陽性となる．補体結合反応が上昇するか高値が持続するとしても診断的意義は低いが，低下すれば改善していることを意味する．
4. 治療
　急性coccidioidomycosisの患者の多くは特異的な治療をしなくても6-8週以内に治癒する．しかし，以下の状況では全身的な抗真菌剤投与を考慮しなくてはならない．即ち衰弱，妊娠，免疫抑制，播種性疾患へ暴露されている人種，補体結合抗体価が上昇しているか持続高値，進行性肺疾患，2週間以上症状が持続，である．専門家によれば，合併症のない急性肺coccidioidomycosisの場合，ITCZ 200mg1日2回またはFLCZ 400-800mg/日の3-6ヶ月投与が推奨されている．びまん性浸潤影がある場合，臨床的に明らかな改善が得られるまではAMPH-Bにより治療し，続いてazole系経口剤で最低１年間治療することが推奨されている．
B. 肺病変では他の病像もとりうる
1. 慢性肺coccidioidomycosis：急性肺炎の症状が数ヶ月も数年も持続する場合がある．微熱，体重減少，咳を呈する．血清補体結合反応が陽性となり，痰培養ではしばしばC. immitisが陽性となる．ITCZまたはFLCZで１年以上治療することが推奨されている．
2. 孤立性肺結節：流行地域では一般的．症状がないか免疫抑制ではない場合，抗真菌剤の適応はない．
3. 急性初感染の後にみられる空洞性病変は自然に消失することが一般的である．患者は無症状なこともあるし，喀血，微熱を呈することもある．痰培養はしばしば陽性である．空洞が残存するかどうかの予測は困難であるが，多くは1年から2年で自然に消失する．患者によっては喀血や隣接する肺への進展のためazole系薬剤による治療は手術が必要なこともある．
C. 播種性coccidioidomycosis
　感染者の1%未満であるが播種性疾患(肺外病変)に進展する．この合併症は，被移植者，血液悪性疾患患者，免疫抑制性化学療法者など日和見患者によく生ずる．局所性肺疾患がリスクとなる場合もあるが，AIDSは播種性疾患のリスクとして増加中である．播種性疾患は妊娠中，特に第三期に明らかになる場合が多い．また，非白人(Filipino，Hispanic，African American)は白人より播種性疾患のリスクが高い．播種性疾患は初感染の数週後や数年後に起こりうるし，潜伏していたものが再燃した後にも起こりうる．
1. 骨関節病変：播種性疾患の1/3以上が骨・関節病変を有している．骨で侵されやすいのは頭蓋骨，椎体，手足の骨である．骨融解が一般的で，覆っている部分の軟部組織にまで及び膿瘍やドレナージ洞を来す．関節病変は単一関節であることが多く，一般的に膝と足首を侵す．
2. 皮膚病変：播種性疾患では侵されやすい．小膿疱やプラークから疣状に増殖するものまで多彩である．稀に，C. immitisが定着して直接病変を来すことがある．
3. 髄膜炎：C. immitisによる中枢神経病変は通常は軽微で非特異的であり，初感染の数ヶ月以内に起こることが多い．頭痛，発熱，体重減少，が一般的な症状である．髄液検査では単核球優位の白血球増加と蛋白上昇が見られる．末梢血好酸球増多も知られている．
4. 他の頻度の低い病変：尿路生殖器系では前立腺炎や精巣上体炎をとる．腹膜炎やリンパ節炎も知られており，稀にだが眼病変も起こりうる．miliary diseaseはCXRでびまん性の網状影・浸潤影として現れるが，AIDSではこのような形をとることが多い．
5. 診断
　確定診断には感染組織や体液中に病理学的証拠および/または培養が必要である．血液培養や尿培養が陽性となることはあまりない．髄膜炎患者ではおよそ1/3で陽性となる．播種性疾患では補体結合反応が増加している必要がある．患者の多くは1:32以上である．しかし，例外的に髄膜炎の場合には血清抗体価はずっと低い傾向にある．髄膜炎の場合，髄液補体結合抗体が75%以上で検出される．補体結合反応価は検査施設によって異なるが，特に著明な結果が出た場合には気に留めておく必要がある．
6. 治療
　全身抗真菌剤療法は播種性疾患の全病型で適応である．
a. 髄膜炎以外の場合，azole系経口剤で開始する．ITCZ またはFLCZ 400mg/日である．治療期間は最低でも１年間で，疾患が不活動性となってから６ヶ月である．より重症で急速に悪化する場合にはAMPH-B 0.5-0.7mg/kg/日も代替薬である．
b. 専門家によれば髄膜炎では経口FLCZ 400-800mg/日も新たなオプションであるようである．反応率はAMPH-Bの髄腔内投与と同等で毒性が低い．ITCZ 400-800mg/日も有用である．しかし残念ながら再燃率が非常に高く，治療期間について明確になっていない．IDへのコンサルトが推奨される．

アスペルギルス症
　アスペルギルス種は細菌学検査に付随する一般的な種である．また，培養結果が陽性であることと臨床的な疾患との関係は常に疑問視しなくてはならない．しかし，アスペルギルスは多様な疾患を生じ，過敏性肺臓炎から免疫抑制状態での播種性疾患まで幅広い．
��. 発育と特徴
　アスペルギルス種はルーチンの真菌培地で容易に生育し，48時間から72時間で同定される．人の感染症で関連があるのはA. fumigatusとA. flavusである．典型的な状況においては培養が陽性であった場合，原因として関連があるかどうかを考える必要があり，定着状態であるかもしれない．確定診断には組織浸潤が示される必要がある．臨床検体のPAS染色で鋭角に分岐した菌糸が見えることが重要である．
��. 病因
　アスペルギルス種は世界中どこにでもいる土壌腐生菌である．アスペルギルスは院外からのフィルターを通さない窓を通った空気を病棟で培養するとしばしば陽性となる．分生子の飛沫核を吸入することで獲得される．
�｡. 臨床像
　アスペルギルス種の感染によりアスペルギルス症として知られる多様な病型の一つに至る．
A. 気管気管支への定着
　アスペルギルスは慢性肺疾患患者の拡張した気管支や肺の空洞に周囲の実質組織へ浸潤することなく定着しうるため，関連のある臨床像なしに検出されることがある．このような場合，アレルギー性または侵襲性アスペルギルス症は発現しない．時々，緩徐に悪化する肺浸潤影がみられる場合があり，このような場合には治療を要する．
B. アレルギー性アスペルギルス症は肺胞(外因性アレルギー性肺胞炎)や気道(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA))を侵す．
(1)外因性アレルギー性肺胞炎は過敏性肺臓炎であり，アトピー性ではないが繰り返しアスペルギルスの分生子に暴露された患者に生じる．例えばカビ臭い粒子に近接して閉鎖された空間で働く農家である．咳，息切れ，発熱，悪寒，倦怠感が，典型的な場合には暴露の４−８時間で生じる．繰り返された場合，肉芽腫性疾患や肺線維症に至る．
(2)ABPAはアスペルギルス真菌抗原への過敏性反応が気管支樹に生じた場合に生ずる．このことについての病態生理は複雑で部分的にしか解明されていない．即時型過敏反応(�沍^)はIgE関連ではないかと思われているが，おそらくは本病態に特徴的な気管支攣縮症状に相当するものではないかと考えられている．レントゲン写真像は�｡型(免疫複合体)に相当し，気管支の破壊性変化を来すものであろう．
a. 病像：ABPAは気管支攣縮の症状が特徴であり，エピソード的な喘鳴と呼吸困難を来す．咳は粘稠な痰を伴い，微熱，末梢血好酸球増多，肺浸潤影を伴うことが一般的である．胸膜痛や喀血もおこることがある．疾患は軽度で後遺症は残さないが，頻繁に繰り返されると気管支拡張症や肺線維症に至る場合もある．
b. 診断：ABPAはいくつかの診断基準に該当する場合に可能性が高い
(1)気管支喘息のエピソード
(2)末梢血好酸球増多
(3)アスペルギルス抽出抗原に対する皮膚反応が陽性．これはABPAではない者でも陽性となる場合があるため特異的ではない．
(4)血清沈降抗体は70-100%で陽性
(5)血清総IgEが著明に増加．活動期のABPAでは総IgEおよびアスペルギルス特異的IgEの双方が高値となり，緩解すると低下する．
(6)CXRは多彩な異常所見を示す．わずかな斑状の一過性の浸潤影(上葉が多い)から葉性・無気肺・空洞まで．多くの患者は時に中枢性気管支拡張を呈する．
(7)痰培養ではしばしばA. fumigatusが陽性となり診断を示唆するがこれを以て確定的ではない．
c. 鑑別診断
　結核も上葉に浸潤影や空洞を呈しうる．嚢胞性線維症は一般的なABPAの像を呈するため，ステロイド治療を開始するまでに除外しておく必要がある．肺癌，好酸球性肺炎，他の原因からくる気管支拡張症も検討する．
d. 治療は重症度や症状の発現頻度によって決定される．軽症の場合特異的治療を要さない．
(1)副腎ステロイドが治療の本体である．急性増悪期には連日大量(0.5-1.0mg/kg)のステロイドをCXR所見が解消するまで投与し，0.5mg/kg隔日でフォローする．3-6ヶ月間継続し漸減する．初期に積極的に治療すると病後期の肺線維化への進展を抑制することができるかもしれない．
(2)気管支拡張剤および体位ドレナージなどの理学療法も粘液栓を防止する．
(3)CXRは繰り返し撮り，IgEもモニターするとステロイド治療の指標となり増悪を把握できる．
(4)予防についての観点：アスペルギルスへの暴露がおこりやすい場所(堆肥の山や穀物倉庫)や行動(マリファナ吸引)をさける．
(5)最近の無作為試験ではITCZ 200mgを1日2回16週間併用することで良好な結果となることが判明した．ITCZはステロイド減量の薬剤として推奨されている．

C. アスペルギルス腫(”fungus ball”)
　アスペルギルス腫は既存の肺空洞への腐生菌の定着の結果として生じ，結核，サルコイドーシス，肺気腫などの病歴があることが一般的である．アスペルギルス腫は侵襲性肺アスペルギルス症の結果として生じることがあり，ときにABPAで起こることもある．アスペルギルス腫は菌糸成分，フィブリン，粘液が複雑に絡み合ったものの固まりである．
1. 臨床像
　喀血が最多で，症例の55-80%に生じる．喀血の程度は，血液の混じった痰程度のものから緊急外科的切除を要するほどの活動性出血のものまで多彩である．慢性咳嗽はあまりみられない．患者の多くは無症状である．
2. 診断
　典型的な画像所見，痰培養，血清検査で診断が確定する．
a. CXRまたはCTでは特徴的な，空洞内塊が部分的に半月状の空気に囲まれている．
b. 痰培養は1/3から1/2で陽性となる．
c. 血清沈降抗体は90%以上で陽性となり，特徴的なCXR像がある場合に診断を疑わせる．
3. 治療と予後
　アスペルギルス腫の自然経過(転帰)は多彩であり，治療は症状や肺基礎疾患によって個別化されるべきである．すなわち，保存的治療は慎重に観察を行うものだが，症状がなく稀にしか喀血しない場合にのみ適応がある．アスペルギルス腫の自然消失または融解は7-10%でみられることが知られている．重篤な喀血では肺切除の適応となる．抗真菌薬が有益かどうかについては明確になっていない．
D. 侵襲性アスペルギルス症
　日和見患者においてアスペルギルスは一般的な日和見起炎菌であるが，時に免疫抑制状態ではない場合にもみられる．細胞毒性のある薬物で化学療法を受け長期に好中球減少下にある患者に感染しやすい傾向にある．大量ステロイド投与中の患者や他の免疫抑制剤を服用している患者，小児で慢性肉芽腫性疾患の患者でも高いリスクにある．AIDSでの侵襲性アスペルギルス症，殊に好中球減少下にあって複数の抗生物質投与(AZM，ST合剤)を受けている場合に生じやすい．
1. 臨床像
a. 肺病変は最も一般的な病像である．肺では典型的な場合には壊死性気管支肺炎を呈し，狭い範囲の浸潤影から両側の出血性梗塞まである．最も一般的な経過としては，日和見状態にある患者で広域抗生物質を投与しているにもかかわらず熱が遷延し新たな浸潤影が出現，といったものである．呼吸困難感と乾性咳嗽が多い．喀血はあまりない．CXRでは気管支肺炎，粒状影，肺胞充満像，空洞を呈する．免疫抑制状態にある患者では侵襲性肺アスペルギルス症は急性で数日から数週で悪化する．頻度は高くないが，健常人もしくは免疫系がわずかに冒されている場合，侵襲性肺アスペルギルス症と比較してゆっくりと慢性に経過する．
b. 肺外への播種はIPA患者の多くで剖検時に認められる．
(1)中枢神経系病変は血行性播種でも，副鼻腔への浸潤でも，梗塞や膿瘍の結果としても生じる．髄液は細胞増多と蛋白上昇を呈すが，髄液の培養は通常は陰性である．
(2)壊死性皮膚潰瘍は通常四肢にみられ，血行性播種に続発して，若しくは環境中の感染源からの直接の定着でも生じる．
(3)骨髄炎は通常は免疫抑制状態にある患者で主に肋骨や椎体を冒す．
c. 副鼻腔の急速侵襲性感染症は日和見宿主で生じることがあり，眼窩や脳神経に進展する可能性がある．慢性侵襲性アスペルギルス性副鼻腔炎は健常人でも生じることがある．
2. 侵襲性アスペルギルス症の診断
　確定診断にはTBLBなどの生検標本で組織浸潤を示すか組織の培養で陽性となることが必要である．患者はきわめて重篤な状態にあることが多いため侵襲的な手技は致死率が高い．それなりの症候群があるなかで非侵襲的な検査が陽性となれば診断が示唆される．例えば，好中球減少，細胞毒性のある薬物治療や長期のステロイド投与があるなかでCXRで新たに粒状影や空洞影が認められ，かつ，痰培養や気管支肺胞洗浄液あるいは擦過の培養でアスペルギル症種が陽性となれば，あるいはBALFの細胞学的検査で特徴的な菌糸が明らかになるような場合である．
a. 侵襲性アスペルギルス症の患者で痰および鼻腔培養で陽性となることがある．また，侵襲性アスペルギルス症が存在しなくても同部位で陽性となることがある．ハイリスクの患者で痰またはBALFまたは気管支洗浄液でアスペルギルスが検出されれば侵襲性アスペルギルス症が強く示唆される．
b. 血清検査：標準的なアスペルギルス沈降抗体はABPAで上昇する．侵襲性アスペルギルス症ではまれにしか上昇しないうえ，有用ではない．
c. 血液培養は通常は陰性である．
d. IPAの確定診断のためには肺生検が通常は必要である．診断を確認するためには肺実質組織への浸潤を明示する必要がある．多くの研究者は組織を評価する上で十分な検体を採取する目的で開胸肺生検を推奨する．TBLBも用いられる．残念ながら侵襲性アスペルギルス症のハイリスク患者では肺生検が安全に行える訳ではない．そのため，臨床的な状況からIPAが非常に強く疑われる場合には痰や鼻腔の培養が陽性であった際には，エンピリックに抗真菌剤を使用する．IDへのコンサルトが推奨される．
e. 肺外病変の生検や培養で侵襲性アスペルギルス症を肺以外で診断できることがある．
3. 治療
　侵襲性アスペルギルス症はしばしば劇症型であり死に至る．早期の治療で多くの患者は助かる．予後は基礎疾患の状態に依存する．IDへのコンサルテーションが推奨される．
a. AMPH-B：伝統的に標準治療とされてきた．臨床家の多くは高用量(0.8-1.0mg/kg/d)を用い，反応が良くない場合には1.5mg/kg/dまで投与する場合もある．至適投与期間は明確にはされていないが，患者個々の重症度や免疫抑制の程度に応じて個別化されるべきである．腎障害がある場合や腎毒性のある薬剤を投与されている場合ではAMPHの脂溶製剤は使用できる．
b. ITCZ：侵襲性アスペルギルス症に対するITCZの研究ではAMPH-Bと同等の反応率であった．ITCZ 300mg１日２回で４日間その後200mg１日２回の治療法は，ITCZに干渉する可能性のある薬剤を受けていない患者ではAMPH-Bの代替となりうる．
c. ITCZまたはAMPH-B divを初期に投与し疾患が改善または安定したあとにはITCZ経口剤で長期にわたって継続できる場合がある．
d. caspofungin：echinocandin系抗真菌剤で初めての薬剤で，侵襲性アスペルギルス症の治療に際してAPMH-BもしくはITCZによる治療不成功例または不耐性のケースの場合でのFDAにより認可が下りた(初日に70mg div，二日目以降は50mg div)．初期治療としては研究がなされていない．
e. voriconazole：侵襲性アスペルギルス症ではopen-label研究で認可されたtriazole系薬剤である．侵襲性アスペルギルス症に対して他の薬剤で不成功か不耐性である場合のVRCZでの治療ではCR/PRは50%以上であった．他のtriazole系では例えばposaconazoleはアスペルギルス種に対して非常に優れた発育抑制効果を示した．
f. 併用療法：侵襲性アスペルギルス症は単剤で治療された場合死亡率が非常に高いため，AMPH-Bとazole系またはflucytosineまたはRIFを併用した治療法が(in vitroまたは動物で)研究されている．caspofunginとITCZの併用は，少数例の侵襲性アスペルギルス症で有効であった．caspofunginと新規azole系(VRCZ，posaconazole)の併用も有望である．
g. ステロイドや細胞毒性性薬剤の減量：もし可能であれば，そのことで予後が改善される．
h. 外科的治療(切除)：局所病変の患者の場合には有用かもしれない．
4. 早期の診断と積極的な治療，基礎疾患の寛解，骨髄抑制の回復により予後は改善する．治療への反応があった場合，好中球減少の解消が特に重要な要因である．
5. 生きながらえた後の化学療法
　侵襲性アスペルギルス症を乗り越えた患者は，後に化学治療を繰り返し骨髄抑制が生じた際に再燃のリスクにさらされる．研究によれば，過去に侵襲性アスペルギルス症に罹患した患者が後の化学療法中にアスペルギルス症の再燃に遭遇するのは50%以上という．化学療法を繰り返す患者の場合には，侵襲性アスペルギルス症を予防するために少なくとも48時間以上前にAMPH-B(1mg/kg/d)を開始し，好中球が回復するまで継続することが推奨されている．
E. アスペルギルス症の稀な病型
1. 心内膜炎：カンジダ心内膜炎に似る．人工弁患者に生じ，大きな尤贅が中サイズの血管の塞栓となる．血液培養が陽性となることは稀であるため，診断は困難である．治癒を目的とする場合，弁置換を早期に行うことが欠かせない．
2. アレルギー性アスペルギルス副鼻腔炎：アトピー歴のある若年者に起こる副鼻腔炎の一型として近年認識されるようになったものである．鼻ポリープと好酸球や真菌菌糸を含有した粘液物質が認められるのが一般的である．治療にはステロイドと外科的切除が必要である．

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抗真菌剤
　表17.2：全身投与に使われれる抗真菌剤
　表17.3：毒性

��. AMPH-B
　侵襲性真菌症に対して最も信頼性のある薬剤
A. mode of action：真菌細胞膜のergosterolに結合し，孔を開き細胞抗生物質の漏出を来す．そして細胞死に至る．
B. PK：実は良くわかっていない．消化管からの吸収は良くない．全身性疾患はivで治療する必要がある．代謝は生じず，排泄は胆道からである．
C. 分布：組織濃度がもっとも高いのは肝臓，脾臓，肺，腎臓である．髄液，耳下腺液，水溶性ホルモン，尿，透析液への移行は良くない．血漿濃度が高いからと言って治療がうまくいく訳ではない．
D. 至適レジメン，総投与量，総治療期間についてのコンセンサスはない．
　初期投与量を1mgとしこれを30分から１時間かけて投与する方法がある．患者は稀に血圧低下などの特異反応やアナフィラキシー反応を示すからである．
　5-10mg/dの漸増法，単回投与する方法などあり，筆者らは重症患者の場合にはfull-dose (e.g. 0.5mg/kg/日)をivし0.7-1.0まで増量して行く方法を好んでいる．１日最大量を50mgとすべきという専門家もいる．
　１日量を4時間かけて投与する方法もあり，筆者らは好んでいる．短時間投与のほうが有害事象の頻度が低いという意見もある．AMPH-Bはほ乳類の細胞内Kを放出させる作用があり，腎障害患者では重篤な高カリウム血症のリスクがある．
　血清Cr 2.5-3.0またはBUN 40以上では，減量したり，回復するまで中止したり隔日法に切り替える専門家が多い．腎機能が落ちても累積はしない(胆道排泄だから)．腎毒性はあるが累積はしない．透析になったらfull dose．初期腎毒性は量依存性，後期腎毒性は投与量依存性．治療中止数ヶ月後には正常に戻る例が多いが不可逆性の場合もある．投与前に生食を投与(500-1000mLを1〜2時間前に投与)すると腎毒性発生率を低減できるかもしれない．
　局所投与はcoccidioidal meningitisや難治性のcryptococcal meningitisで適応がある．
E. 毒性
1. 発熱，振えの副作用：投与開始後最初の１週間に出現することが一般的でやがて消失する．AMPH-Bにより単核球からIL-1やTNFが放出されることによる．プロスタグランジンE2の放出を続発する．視床下部の熱閾値をかえてしまう．acetoaminophen(成人では650mgを経口で），diphenhydramine hydrochloride(ベナドリル)，meperidineをAMPH-Bの投与前30分に予防投与する向きもある．筆者らはルーチンには投与しないが，初回投与時に生じた場合には２回目以降では予防投与する．ibuprofen(10mg/kgの単回投与)も有用である．hydrocortisone 25-50mg ivを併用することもあり有用であるが，ステロイドを単独で使用することは推奨できない．
2. 食欲不振，吐き気，嘔吐が出ることも一般的だが，次第に軽減される．
3. 腎毒性：主要なdose limiting factor．早期毒性は用量依存性だが，後期毒性は総量依存性である．治療中止後数ヶ月で正常に回復することが一般的だが，不可逆性の場合もある．治療初期には隔日にモニターすべきである．安定している場合や在宅投与を受けている場合でも血清クレアチニンとカリウムを週に２，３回は検査する．円柱尿やRTAは投与量の調整の指標にはならないが，腎障害の予測にはなる．
　投与前に生食を投与すると腎障害を減じることが出来るかもしれない．もしくは塩分摂取を継続してもよいかもしれない．塩分負荷が差し支えない場合には筆者らは500mL-1000mLの生食を1-2時間で投与している．
4. 貧血：75%で生じる．EPO産生抑制と骨髄抑制による．白血球減少，血小板減少は稀．
5. 低カリウム血症はRTAにより生ずる．約25%．低マグネシウム血症も生じる．
6. 血管炎：一般的．AMPH-B濃度が0.1mg/mLを超えないようにすると予防しうる．ヘパリン同時投与もよい．
7. 重篤な肺障害：急性の呼吸困難，低酸素血症，間質性浸潤影がAMPH-B投与やWBC輸血で報告されている．AMPH-BにしろWBC輸血にしろ，間隔は長い方がよい．
8. 生食負荷，プレメディが事前に印刷された用紙，日毎の投与量と総投与量，血清クレアチニンや他の治療が記録できるフロー・シートを用意している施設もある．
F. 妊娠：胎児への影響はない．
G. 併用療法：flucytosineとの併用は相乗効果がある．殊に非AIDSでのクリプトコッカスの場合である．他の薬剤での併用効果については有望だが，動物実験での話である．
H. 　好中球減少下での遷延性の発熱に対して．慎重に診察し検査をフォローしてもフォーカスがつかめないことが多いうえ，広域抗生剤を投与しても熱は遷延する．播種性真菌感染症の早期診断は困難であるため，抗真菌剤の全身投与も考慮すべきである．広域抗生剤投与にも関わらず熱が5-7日続き，血液培養が陰性であれば白血球減少から回復するまでAMPH-B 0.5mg/kg/日を開始する．入院中の重症患者ではもっと早く開始する場合もある．AMPH-Bに引き続いてFLCZを投与することについては前向き研究で確立した．
I. コストについては表17.4を参照

��. AMPH-B脂溶製剤
従来のAMPH-Bでは有害事象がもとで投与量が制限されることが多い．リポソーム工法によるDDSで全身的な毒性を増さずに臓器へのAMPH-B高濃度を実現できている．脂溶製剤は３つある．
A. 治療指標改善のメカニズム
1. 毒性を軽減しつつ効果を増強するメカニズムについてはわかっていないが，
a. 真菌感染の主な部位であるマクロファージへ高濃度で到達する．
b. 組織マクロファージへ速やかに取り込まれるため，大量投与による腎障害を回避できる．
c. 脂肪から真菌細胞膜への伝達が選択的．
d. in vitroのデータでは，感染によるサイトカイン放出を惹起せず，従来のAMPH-Bと同程度である．
B. 薬物動態
　研究は少数．従来のdeoxycholate-AMPH-Bとの効果の比較もない．臨床効果や毒性がどのように変わっていくかは未知数．
C. 適応と投与量
1. ABLC：AMPH-Bに不耐性か難治性の侵襲性真菌感染症に承認されている．
2. L-AMB：有熱性好中球減少症で真菌感染症が疑われる場合のエンピリック治療に承認されている．AMPH-Bに不耐性か難治性の重症真菌感染症に承認されている．推奨投与量は3-5mg/kg/日である
3. ABCD：AMPH-Bに不耐性か治療不成功例の侵襲性アスペルギルス症に対して承認されている．
D. 効果と毒性
1. 前向き，無作為抽出臨床研究はないが，これまでのデータから脂溶製剤はAMPH-Bより腎毒性がきわめて少ない．注射に関連した毒性もやはりあるが，L-AMBが最も軽微である．ABLCとABCDは，L-AMBとAMPH-Bの中間くらいである．
2. 効果は同等である．腎毒性が少なくより高用量を投与できれば，治療上有利である．
3. 日和見宿主では侵襲性アスペルギルス症・ムコール症は死亡率が高いことから，実際の臨床ではL-AMBの大量投与で治療を開始することになる．
4. コストの点から今のところは他の抗真菌薬で治療がうまくいかなかった症例や耐えられなかった症例，あるいはAMPH-Bで腎障害を生ずるリスクが高い症例への代替薬の位置づけである．

�｡. Flucytosine (5-FC)
　C. neoformans，Candida種，Torulopsis種に活性があるが，耐性が増加している．
　5-fluorouracilと5-fluor-2-deoxyuredylic acidに変換され，RNAとDNAの機能を阻害する．
　体液のある空間への分布は良好．特にCSFでは血清濃度の60-80%に達する．
　排泄：90%は代謝されずに尿に排泄される．腎機能が落ちていると集積される．肝機能障害では影響ない．蛋白結合はわずか．透析や腹膜透析で除去される．
　経口剤の吸収は良好(90%<)で経口剤のみ．
　腎機能正常では12.5-37.5mg/kgを6時間毎だが，専門医の多くは最大量を100mg/日とすることを推奨する．
　腎障害時には減量する．血中濃度をモニターしながら調節する．100μg/mL未満とするが推奨は40-60である．Stammらはノモグラムを作成した．表17.5を参照すること．

　毒性は多くの場合，血中濃度が100を超えた場合に生ずる．
　　肝障害：5-7%．無症候性が多く可逆性．致死的肝壊死の報告もあり，毎週肝酵素はチェックする．
　　白血球減少と血小板減少：骨髄障害の既往がある場合に出やすい．AIDSでクリプトコッカス髄膜炎の治療にAMPH-Bと併用して5-FCを投与する場合によく生じた．そのため，AIDSのクリプトコッカス髄膜炎の場合にはAMPH-B単独で治療する．一方で，5-FCと併用した方が過度の毒性なく予後もよいという研究もある．AIDSのクリプトコッカス髄膜炎ではFLCZとの併用で良好な成績である．
　　消化管：軽微な下痢が多いが重症化する場合もある
　　催奇形性：動物実験では催奇形性があるため，妊婦では有用性が胎児への危険性を上回る場合にのみ使用する．
　　授乳：母乳中に排泄されるかどうかはわかっていないので，5-FCを投与された場合には授乳を中断する．
F. 併用療法
　CandidaとCryptococcusの多くは5-FCに感受性があるが，重症感染症に単剤で使用する機会が増えるにつれ耐性が広がっている．AMPH-Bと併用することで，in vitroでもin vivoでもCandidaおよびCryptococcusに対して相加・相乗効果を有する．相加効果あるということは，AMPH-Bの投与量を減らすことが出来るということであり，毒性を少なくすることにつながる．残念ながら，AMPH-Bは5-FCの腎排泄を障害し5-FCの毒性を増す．そのため，特にAMPH-Bと併用する場合には5-FC血中濃度を測定しなければならない．併用療法はクリプトコッカス髄膜炎と時に全身性カンジダ症に頻繁に推奨される．
G. コスト

�｢. アゾール
　アゾール系は全身性真菌感染症に対するAMPH-Bの代替薬で，安全で効果的．表在性感染症の局所治療としても有用．窒素分子の数によって分類される．5-membered zole ringはimidazole (miconazole，ketoconazole)またはtriazole (itraconazole，fluconazole)である．アゾール系は同一のメカニズムで真菌活性を発揮する．真菌細胞膜の主なステロールであるエルゴステロールの生合成を，cytochrome P450依存性真菌酵素であるC-14 lanosterol demethylaseへの干渉を介して，阻害する．膜透過性が変化して細胞生育と複製を阻害する．残念ながら，アゾール系はほ乳類のcytochrome P450系依存性の酵素に作用し，このことで重大な障害や薬物相互反応を生じる．triazoleはimidazoleに比べ，ほ乳類のcytochrome P450酵素へよりも真菌のcytochrome P450酵素に対しての親和性が高く，毒性と薬物相互作用がより小さい．
C. Fluconazole
　bis-triazole．カンジダ感染症，AIDS患者のクリプトコッカス髄膜炎の一部の初期治療および予防に用いられる．ivまたはpo製剤あり．
1. 薬物動態
　　消化管からの吸収は優れており(90%<)，iv投与の場合と同等．吸収に際して胃酸は必要ない．H2-blockerの併用で吸収は低下しない．
　　代謝は受けず，80%はそのままの形で腎から排泄される．腎不全でも減量の必要はない．
　　尿中濃度は高い．尿路カンジダ症にも効果がある．
　　CSFへの移行も良い．血清レベルの60-80%である．痰，唾液，水晶体への移行も良い．
　　薬物動態は若年者と高齢者で同等である．
2. 臨床用途
　　AIDS患者のクリプトコッカス髄膜炎の初期治療と維持療法の両方に有用であることが証明されている．しかし，重症者，意識障害を伴っている患者，予後見通しの悪い患者ではAMPH-Bが選択され，患者が落ち着きCSFパラメータが改善した後の治療としてはFLCZでもよい．AIDS患者での維持療法としては経口剤で200-400mg/日が選択される．
　　日和見患者の口腔咽頭カンジダ症および食道カンジダ症の治療にも有効．
　　膣カンジダ症のマネージメントではルーチン使用は推奨されない．局所治療がうまくいかなかった場合や再発を繰り返す場合には有効かもしれない．
　　カンジダ血症や全身性カンジダ症患者の治療にFLCZを用いることについては議論が残る．しかし，最近の研究では，好中球減少がある場合もない場合も，これらの症候群の治療にFLCZを用いてAMPH-Bと同等の効果だったとするものもある．
　　骨髄移植時の予防投与でも良好な成績．しかし，FLCZ耐性のCandida kruseiの報告もみられる．AIDS患者の多くは継続的にもしくは断続的に長期にわたってFLCZが投与されており，また世界的に使用されているため，FLCZ耐性も増加してきている．
　　coccidiodomycosis，histoplasmosis，blastomycosis，sporotricosis治療にFLCZを使用のする際の役割は検討段階．以前の研究では，FLCZはcoccidioidal meningitis治療に有用であった．
　　肝脾カンジダ症もFLCZに(良好に)反応する．
3. 投与量
　　経口でも吸収が良いので，経口投与量と経静脈投与量は同じ．消化管運動が障害されている場合や経鼻胃管で吸引されている場合はivが選択される．懸濁液もよい．
　　口腔咽頭カンジダ症では，初日200mg，以降は100mgを感染がなくなるまで．数日以内に反応することが多く１週間以上の治療は不要．AIDS患者では頻繁に再燃することが知られており，このような場合維持療法が有効．１週間に１回100mgで多くの場合再燃を予防できる．
　　食道カンジダ症では，初日200mg，二日目以降100mg．最大400mgが必要な場合もある．最低２週間治療する．
　　全身性カンジダ症またはカンジダ血症では，最近出た二つの無作為抽出試験によると，好中球減少下にはない場合はFLCZ 400mgでAMPH-Bと同等のアウトカムであった．C. kruseiのようなnon-albicans種のいくつかではFLCZに耐性があるため，このような場合にはAMPH-Bが使用される必要がある．
　　クリプトコッカス髄膜炎：AIDS患者での再燃防止には，経口で200mg/日．
　　　　AIDS患者のクリプトコッカス髄膜炎の初期治療では，初日に400mg，次いで低リスク患者では200-400mg/日．専門家の多くは当初はAMPH-Bで，その後FLCZという治療を推奨する．
　　　　HIV陰性者のクリプトコッカス髄膜炎でFLCZが適切かどうかについては明確にはなっていない．
　　腎不全患者では投与量を減らす．loading doseを投与した後は減量する．Ccr 50<では通常量，Ccr 21-50では半分量，Ccr 11-20では1/4量．維持透析中の患者では，透析後に通常量を投与する．
　　iv FLCZは経口投与が出来ない場合に用いられる．血清濃度は経口の場合と同程度なので，それ以外にivの利点は特にない．
　　妊娠：適切な研究がない．益が害を上回る場合にのみ使用すること．
　　授乳：乳中中濃度は血清中濃度と同等であるため，授乳中婦人の服用は推奨しない．
4. 有害事象
　　低頻度だが，毒性はAIDS患者で報告されている．皮疹，吐き気と嘔吐，Stevens-Johnson症候群，肝毒性．副腎でのステロイド合成に影響するがketoconazoleほどではない．インポテンス，女性化乳房，月経異常(無月経)が稀だが報告されている．
5. 薬物相互作用
　　頻度は少ない．ketoconazoleほど多くはない．
　　RIF；FLCZ濃度を下げる．
　　ワーファリン，フェニトイン，RBT，CsA；FLCZによる増加．PT測定や血中濃度測定が重要．
　　FLCZとterfenadine，astemizoleとの相互作用は十分研究されていない．データがそろうまでは併用はさけるべき．cisaprideにも干渉する．
6. コスト；高価である．
D. Itraconazole
　もともとは真菌感染症の全身的投与用に発売された経口剤であったが，β-cyclodextrinで処理を施しivで投与できるようになった．原発性histoplasma症およびblastomycosis症の治療用に認可され，現在は侵襲性アスペルギルス症にも認可されている．
1. 薬物動態
　　カプセルの空腹時の吸収は30-40%である．生物活性は食事によって著しく増強されるため，食事とともに服用するのが良い．胃酸で増強され，制酸剤で減弱する．
　　経口剤は空腹時での吸収がよく，また酸の影響を受けない．
　　蛋白結合率が高く(99.8%)，CSF移行性は皆無．
　　脂質親和性が高く，組織濃度は血清濃度を上回る．皮膚，爪にも移行し，半減期は血清中より組織中の方が長い．
　　過剰な肝代謝が生じ，しかし代謝物の大部分も抗真菌活性を有し，1%未満が尿中に排泄される．
　　腎不全，透析，腹膜透析は血清濃度に影響しない．しかし，iv中のβ-cyclodextrinは腎臓より排泄される．
2. 臨床応用
　　histoplasma，blastomycosisの治療に認可されており，アスペルギルス症では代替薬である．
　　in vitroでは幅広い抗真菌活性を有し，Candida種，C. immitis，S. schenckii，C. neoformans，Aspergillus種に活性がある．
　　慢性皮膚爪真菌感染症の一部の治療に有用．
3. 投与量
　　食事と一緒に接種する必要がある．iv製剤は経口摂取不能の患者でよい．200mg/日以上では分割投与する．
　　histoplasma，blastomycosisでは200mgでも400mg/日でも治療成績は同じという結果が出た．治療抵抗性の場合は100mgずつ増量し最大400mg/日とする．最短６ヶ月間の治療が推奨されているが，histoplasma症ではしばしば１年以上必要な場合がある．
　　アスペルギルス症では，肺および肺外アスペルギルス症でAMPH-Bに抵抗性の患者での効果があとになって証明された．200mg１日３回をloading doseとして(重症では３日間)，200-400mg/日で治療する．ABPA，mycetomaの治療にも用いる．
　　FDAはsporotrichosisの治療にも認可したが，ヨウ化カリウムの代替薬として有用である．皮膚型もしくは皮膚リンパ型では通常量は200mg/日で3-6ヶ月間投与する．高用量(200mgを１日２回)は骨・関節感染症や肺感染症に用いる．
　　小児用量：小児での安全性および有用性は証明されていない．
　　腎不全：腎不全での投与量の調節は必要ない．透析でも腹膜透析でも血清濃度は変化しない．β-cyclodextrinを含有するiv製剤は腎で排泄されるため，腎不全では投与量を調節する．Ccr 30mL/min未満ではiv ITCZは使用すべきではない．
4. 毒性
　　200-400mg/日の推奨量では認容性は十分ある．毒性の報告は600mgを超えた場合がほとんどである．
　　吐き気・嘔吐：10%みられるが，中止する必要はない．夕食時に投薬したり，均等二分割するとよい．
　　肝機能障害は軽微で一過性．
　　稀なものとしては掻痒感，皮疹，頭痛，高血圧，低カリウム，足底浮腫，うっ血性心不全．インポテンツは通常一過性．600mg未満では副腎のステロイド産生には影響しない．
5. 薬物相互採用
　　ketoconazoleと比べ，肝microsomal enzyme阻害能は低い．
　　制酸剤，PPI，H2RAは血清濃度を下げる．
　　RIF，PHTは代謝を誘導し濃度を下げる．CBZ(carbamazepine)，PBT(phenobarbital)も下げる．
　　terfenadine，astemizoleとの併用は禁忌．QT延長や致死性の心室性不整脈を誘発する．cisaprideも同様．
　　CsA，digoxin，PHTの濃度を上昇させる．
　　ワーファリンの抗凝固活性は増強される．
　　SU剤の血糖降下作用は増強される．
6. 妊娠：ラットでは催奇形性あり．乳汁中にも排泄される．
7. コスト：高価な薬剤

E. Voriconazole
　侵襲性アスペルギルス症に認可．Scedosporium apiospermum(Pseudallescheria boydiiの無性型)，Fusarium種による重症感染症で他の薬剤に認容性のないものにも認可．他の病原性真菌，Candida種，Cryptococcus種，Dermatophyte種など，多くに活性がある．経口でもivでも投与可．有害事象も少ないが，視覚障害を訴えることが多く，また肝障害も報告がある．
1. 薬物動態
　　VRCZはCNSを含む組織移行性が良好．肝臓で代謝され代謝物は腎臓から排泄される．薬物動態は直線的ではない．
　　経口剤(50/200mg)の生物活性はヒトでは96%，最高血中濃度は経口投与後２時間．他の特性はiv製剤とpo製剤で同等．
　　iv製剤にはsulfobutyl ether β-cyclodextrinを含有する．dextrinは腎から排泄されず，腎不全患者では蓄積する．腎不全患者では投与量の調節が必要．
　　血中の58%は蛋白と結合している．
　　体内分布は速い．4.6/mg．CSF濃度は血清と同時に測定した場合には30%-68%．
　　肝臓でcytochrome P450酵素系により代謝される．代謝の飽和度によるため代謝は直線的ではない．肝不全では投与量の調節が必要．
　　loading doseが投与された場合，最初の24時間でピーク濃度に達すし安定レベルに至る．
2. 臨床応用
　　侵襲性アスペルギルス症では初期治療およびサルベージ治療のいずれにも認可されている．初期治療としては，反応率 53%である(AMPH-Bでは32%)．
　　症例コホートは少数だが，Scedosporium apiospermumおよびFusarium種では63%，43%と良好な成績である．
　　将来的には侵襲性カンジダ症，カンジダ血症の治療薬として，また，有熱性好中球減少症でのAMPHに替わる薬剤かもしれない．
3. 投与量
　　初日にはloading doseを投与し血漿濃度を定常状態近くに持っていく．loading doseは6mg/kgを12時間あけて2回投与する．
　　維持量：4mg/kg q 12hr．ivで開始されたら経口に切り替える．経口の場合，体重40kg以上なら200mg q 12hr，40kg未満なら100mg q 12hr．
　　肝不全では投与量調節が必要．loadig doseは同じだが，維持量は中等度肝不全(Child-Pugh "A" or "B")なら50%とする．重度の肝不全(Child-Pugh "C")では検討されていない．
　　腎不全：経口剤は影響を受けないので投与量調節は不要．対照的に，iv製剤中のsulfobutyl ether β-cyclodextrinは中等症以上の腎不全(<50mL/min)では蓄積していく．透析で，VRCZは除去されるがsulfobutyl ether β-cyclodextrinは除去されない．
4. 毒性
　　主要なものは視覚障害，皮膚反応，肝酵素上昇．
　　視覚障害は臨床試験では30%に出た．機序は不明だが，網膜に直接作用してるらしい．また，濃度と投与量に関連しているようである．軽微で一過性．中止しないといけないケースは稀．幻覚は4%．
　　皮膚反応は6%．日光過敏．多くは軽微．
　　著明な肝酵素上昇は13.4%．量の調節をしてもしなくても治療をしている間に改善する．治療開始時点と治療中はルーチンに検査する．
5. 薬物相互作用
　　肝で代謝を受ける．cytochrome P450系で代謝される薬物が相互作用する．
　　VRCZは以下の薬物の濃度を上げる(ので併用禁忌)；sirolimus，terfenadine，astemizole，cisapride，pimozide，quinidine，ergot alkaloids
　　VRCZは，多分以下の濃度を下げる；carbamazepine，長時間作動型barbiturates
　　VRCZは以下の薬物の活性をあげる(禁忌ではない)；CsA，tacrolimus，warfarin，statins，benzodiazepines，Ca-blockers，SU剤，vinca alkaloids
　　VRCZは以下の併用で自身の血清/組織濃度が下がる；RIF，Rifabutin，PHT．　重症感染症では併用をさけるべき．
　　VRCZは以下の薬物とは相互作用が全くないかほとんどない；cimetidine，ranitidine，digoxin，macrolide，indinavir
　　妊婦への安全性はカテゴリー"D"．
　　小児への使用経験はまだこれからだが期待が持てるかもしれない．しかし，安全性についても確立していない．

�｣. Echinocandin
　真菌細胞壁全体の構成成分であるB-(1,3)-d-glucan合成を阻害する．caspofunginが最初に上市されたが，現在のところ他剤に不耐性か難治性の侵襲性アスペルギルス症にしか適応がない．Candida種に対してはin vitro/in vivoともに優秀な抗真菌活性を有しているため，侵襲性カンジダ症やカンジダ血症の治療では突出した役割を担うようになるかもしれない．caspofunginはin vitroでもin vivoでもC. neoformansやMucor種に対しては全くまたはほとんど活性がない．
A. 薬物動態
　　caspofunginは唯一のiv製剤で，アルブミンとの結合は97%，hydroxylationとN-acetylationによってゆっくり代謝される．そのため肝不全時には投与量の調節が必要．
　　腎不全時，投与量調節は不要．透析されない．透析後の補充投与も不要．
B. 臨床応用
　　caspofunginは，他剤(AMPH-B，liposomal AMPH，ITCZ)に不耐性または難治性の侵襲性アスペルギルス症にのみ適応がある．caspofunginを第１選択とした臨床研究はまだ終わっていない．AIDS患者での播種性カンジダ症や難治性カンジダ食道炎での観察からは，本薬剤の有用性がまもなく証明されるはず．
　　caspofunginは，in vitroではA. fumigatusおよびA. flavis，A. tereusに良好な活性を示した．
　　不耐性もしくは難治性侵襲性アスペルギルス症の69人を対症としたopen-labelの非比較試験では，63人がクライテリアに合致し，転帰のデータが得られた．少なくとも41%が良好な結果を得た．７日以上投与を受けた患者のうち50%は良好な反応だった．前治療に不耐性のケースでは70%が良好な転帰，前治療に難治性の場合には36%が良好な転帰だった．
　　caspofunginとITCZの併用療法は，単剤治療で不成功だった侵襲性アスペルギルス症の治療でよい結果だった．免疫抑制状態が遷延している患者では，併用療法が重要であると筆者らは考えている．
C. 投与量
　　侵襲性アスペルギルス症では70mg iv(div)を初日に投与し，二日目以降は50mg/日．データ数は少ないが70mg/日でも認容性はある．70mg/日以上は安全性と効果についての評価中．
　　腎不全；投与量調節は必要ない．
　　肝不全；軽度の肝不全(Child-Pugh "A")では量調節は不要．中等度の肝不全(Child-Pugh "B")では(初回投与70mgをloadingしたあとの)毎日量を35mgに減量する．Child-Pugh "C"の高度の肝不全では使用経験がない．

D. 毒性
　　50-70mgの推奨量ではほとんど問題ない
　　投与中のヒスタミン症状の報告あり．皮疹，顔面腫脹，掻痒感，あったかい感じ．稀だがアナフィラキシーも．
　　発熱，皮疹，吐き気，嘔吐，注射部位の血管炎
　　caspofunginとCsAを同時期に併用して肝酵素上昇
E. 薬物相互作用
　　cytochrome P450系の酵素を何ら阻害しない．また，他の薬剤のCYP3A4代謝を誘導しない．
　　肝臓のcytochrome P450系で代謝されないが，他剤との併用で広範囲に肝酵素系を活性化するため，caspofungin自身の代謝が加速される．臨床試験では有害事象として結果が残る．efavirenz(Sustiva)，nelfinavir(Viracept)，PHT，DEXA，RIF，CBZと併用する場合，caspofunginを増量する場合は注意を要する．
　　caspofunginを同時併用すると，tacrolimusは約25%濃度が下がる．
F. その他考慮すべきこと
　　妊婦に対してはカテゴリー"C"．
　　小児への使用の安全性については確立していない．

ノカルジア症
　ノカルジア症は，限局性または播種性の疾患で主にNocardia asteroidesにより生じ，少数例はNocardia brasiliensまたはNocardia caviaeにより生ずる．Nocardia種は健常人でも疾病を来すが日和見感染の原因として認識が高まってきている．真菌由来と思われてきたが細菌の高等種に分類され，Actinomycesに関連するとされている．

��. 成長および性質
　Nocardia種はグラム陽性，好気性，弱抗酸性の桿菌でルーチンの細菌・真菌・抗酸菌培地から容易に分離される．通常コロニーは４日以内に発現するが２から４週間かかる場合もある．病原性は無いが成長が速い他の菌の影響によって分離困難な場合もある．臨床的にはnocardia症が疑われる場合，細菌学的検査室へはその旨伝達され，通常よりも長い期間培養される必要がある．グラム染色では繊細な分枝状で瘤状のフィラメントを有するグラム陽性である．Ziehl-Neelsen変法やKinyoun染色では弱抗酸性を示し，この特徴からActinomycesと鑑別可能である．しかし，Nocardiaの病理像は特有のものではないため診断確定には培養が不可欠である．
��. 疫学と宿主要因
　Nocardiaは土壌寄屍植物?で世界中に分布する．N. brasiliensはしばしば原発性皮膚疾患を引き起こす．N. asteroides感染は主にこの微生物へ暴露された人の肺への吸引後に起こる．日和見病原体であり，白血病・リンパ腫・固形腫瘍・AIDS・ガンマグロブリン異常症・膠原病・慢性肉芽腫性疾患患者や臓器移植でステロイドや免疫抑制剤治療を受けている者は特に罹患しやすい．さらに，先行する肺疾患，特にCOPDや肺胞蛋白症がリスクファクターである．しかし約15%の患者は基礎疾患を有さない．
�｡. 臨床像
　皮膚または皮下疾患の数例は皮膚への接着で発症するが，通常は肺から始まり，75%の患者は肺臓炎を呈する．血行性散布による二次性播種の多くはN. asteroidesによるものである．
A. 肺および全身性ノカルジア症は亜急性または慢性の経過をとり，数週から数ヶ月にわたる．重度の免疫抑制状態では劇症型の経過もとりうる．以前よりも肺病変は一般的である．鑑別困難な肺炎でLegionella pneumophila用に得られた検体からNocardiaが判明することもある．
1. 病像
　多くの症例で熱，寝汗，倦怠感，食欲不振，体重減少など本質的な症状が報告される．白血球増多が常にある訳ではない．
a. 肺所見：咳は乾性であることもあるが通常膿粘性の痰を伴う．喀血や胸痛の報告もある．CXR所見は変化に冨み非特異的である．限局性浸潤影が上葉にみられることが多い．単一または複数の結節，空洞，びまん性浸潤影，肺胞充満像，膿瘍，巨大塊，胸水の報告もある．
b. 中枢神経病変は25%の患者で報告がある．脳膿瘍である場合が多く，CTやMRIで疑われる．髄膜炎の報告もある．精神状態の変化，不安定性，頭痛，吐き気・嘔吐，けいれん，局所神経兆候も生じる．CSFの塗抹・培養ではNocardiaが証明されないため，脳生検が必要であろう．
c. 皮膚皮下膿瘍は約10%でみられる．
d. 胸水および胸壁浸潤は，近接する肺炎から生じ，約10%でみられる．患者は胸膜痛を訴え，瘻孔を呈することもある．胸水は感染性であることもあり，進展して膿胸を呈することもある．
e. 遠隔感染はほぼ全ての臓器で報告がある．
2. 診断
　ノカルジア症は，一般抗生物質に抵抗性の慢性肺炎の全ての症例で考慮する必要がある．特に日和見宿主で肺病変，中枢神経病変，皮膚病変が組み合わされた場合は特に疑わしい．
a. 痰または呼吸器検体：培養陽性ならdiagnosticだが，偽陰性が一般的である．胸腔穿刺，経気管吸引，肺吸引，肺生検などの侵襲性のある手技が必要な場合もある．
b. 血液培養はまれにしか陽性とならない．
c. 皮膚病変，副鼻腔，組織生検で得られた検体からの塗抹・培養は重要な(情報)源である．病理検査はsuggestiveだがdiagnosticには至らない．
d. 皮膚検査や血清検査は利用できない．
3. 治療
　sulfonamideベースのレジメンが最も有用であると証明されている．感染症医へのコンサルテーションを推奨する．
a. ST合剤：第１選択薬である．in vitroでの相乗効果，中枢神経系を含め組織移行が良好なこと，経口投与の利便性による．血清sulfa濃度を12-15mg/dLに維持するために血中濃度をモニターするべきである．
b. sulfonamide：単剤で効果がある．sulfonamide 8-12g/日を投与する．ピーク濃度を15mg/dL程度に維持するためモニターが必要である．
c. 耐性菌の場合や患者がsulfa剤に絶えられない場合は他レジメンが必要である．感受性検査が困難であり適切なラボで行われる必要である．MINO，DOXY，AMPC/CVAが効果的である．多くの株はAMKに感受性があり，sulfaレジメンや他のレジメンと併用するべきである．IPM/CSも代替薬である．
d. 治療期間ははっきり定まっていないが，多くの権威者は長期投与を推奨する．軽微な感染症や健常者の場合は最低２・３ヶ月だが，重症感染症例や免疫抑制状態では最長１年間が推奨される．専門家によっては，移植患者や継続して免疫抑制剤を使用している場合には再燃予防のための維持療法を推奨している．
e. 外科治療：膿瘍の場合，可能ならドレナージや切開を考慮する．
4. 予後
　死亡率は疾患部位や患者の基礎にある免疫抑制状態の重症度によって変化する．治療が早期に開始され血行性播種が生じる前であれば予後は改善される．中枢神経系病変を伴う場合は死亡率が最も高く，約40%である．孤立性肺病変(肺病変だけがあるもの)の場合，死亡率は10%から29%であり，被移植者や日和見患者ではより高率である．
B. N. asteroidesはラボで混入することは稀であり，喀痰で検出された場合は活動性疾患であることを示す．軽度上気道炎，気管支炎や無症候性患者でも喀痰培養で陽性であることもある．悪性疾患患者や免疫抑制患者の臨床検体から検出された場合は，即治療を開始する．他方，健常者で検出された場合は精査する必要があるが，侵襲性疾患の確たる証拠が無いのであれば直ちに治療を行わなければならないという訳ではない．感染症医へのコンサルテーションが推奨される．